Четверо из пяти человек, у которых впервые диагностируют онкологию — жители города. Связана ли эта статистика с канцерогенными факторами — плохой экологией, недостатком движения и вредными привычками — или с тем, что горожане, особенно москвичи, имеют доступ к более качественному медицинскому обслуживанию, сказать сложно. Зато точно известно: чем раньше будет выявлен рак, тем выше у человека шанс на излечение.

«Москвич Mag» поговорил с врачом-генетиком Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Блохина Маргаритой Филипповой о том, какие генетические мутации приводят к онкологии, зачем нужно выявлять наследственные формы рака и какие меры профилактики этого заболевания существуют.

Какие заболевания можно отнести к генетическим?

Практически все болезни, кроме травм, ожогов и инфекций, в той или иной мере можно считать генетическими. Генетические болезни можно разделить (по причине возникновения) на генные и хромосомные, когда мутации единичного гена или хромосомы либо имеются в половых клетках одного из родителей, либо возникают впервые.

Например, синдром Дауна — хромосомная патология, которая возникает с частотой один на 600–700 эмбрионов. Но частота этой патологии среди новорожденных в последние годы снижается за счет активного внедрения пренатальных скринингов. В целом из поколения в поколение передается не более 3–5% хромосомных заболеваний.

Группа наследственных моногенных заболеваний насчитывает на сегодняшний день более 4 тыс. синдромов (в том числе муковисцидоз, фенилкетонурия, гемофилия, ахондроплазия), возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Из этих 4 тыс. около 200 синдромов имеют среди клинических проявлений различные злокачественные опухоли. Последние лет пятнадцать я занимаюсь именно этой сферой наследственных онкологических синдромов.

Как часто встречается наследственный, генетически обусловленный рак?

Большинство наследственных форм злокачественных опухолей относится к редким, или орфанным, заболеваниям и встречается в популяции с частотой ниже, чем один случай на 2 тыс. человек. Однако есть и исключения. Например, мутации в генах системы репарации ДНК, ответственных за развитие рака толстой кишки, желудка, тела матки и других в составе синдрома Линча (носитель этой мутации — каждый из 270 человек. — «Москвич Mag»), или синдром BRCA1 и 2 ассоциированных опухолей (мутации в этих генах — самая частая причина наследственного рака молочной железы и яичников, а также рака предстательной и поджелудочной желез). В некоторых популяциях, например среди евреев ашкенази, всего одна из сорока женщин является носительницей мутации в генах BRCA1 и BRCA2.

Получается, что у женщин риск заболеть наследственными формами рака выше, чем у мужчин?

Это справедливо для мутаций генов, имеющих в качестве мишеней органы женской репродуктивной системы, как, например, молочная железа и яичники при мутациях в генах BRCA1 и BRCA2. У мужчин-носителей этой мутации риск возникновения рака предстательной, поджелудочной и молочной желез значительно ниже, чем у женщин. Однако эти мутации не связаны с половыми хромосомами X и Y, поэтому частота носительства и риск передачи этих мутаций детям обоих полов будет одинаковая.

Существование этого механизма различной проявляемости мутаций в виде заболевания часто вводит в заблуждение не только пациентов, но и врачей. Но отсутствие пораженных родственников не исключает скрытую передачу поломок генетического материала, поэтому при оценке показаний к генетическому тестированию важно учитывать и другие факторы кроме семейного анамнеза. Есть гены с практически 100% проявляемостью мутаций. Например, у носителей мутаций в протоонкогене RET риск развития медуллярного рака щитовидной железы достигает 97%, а риск развития рака толстой кишки при наличии мутации в гене АРС близок к 100%.

Первые места в структуре заболеваемости злокачественного образования у мужского населения России распределены следующим образом: опухоль легкого и трахеи, онкология предстательной железы, меланома, рак желудка и толстой кишки. У женщин чаще всего встречается рак молочной железы и яичников, тела матки, ободочной и прямой кишки.

В чем отличие наследственных и ненаследственных онкологических заболеваний?

Большинство злокачественных опухолей является ненаследственными с многофакторной предрасположенностью. Многообразие факторов складывается из сочетания генетических и средовых причин: накопление генетических поломок в клетках органов и тканей, возникших в течение жизни под воздействием окружающей среды, образа жизни, характера питания, чрезмерной инсоляции и вредных привычек, наличие хронического воспаления, присутствие в организме бактерий (Helicobacter pylori) или вирусов (вирус Эпштейна — Барр, вирус папилломы человека). Среди накопленных поломок может присутствовать и генетическая составляющая, только в отличие от наследственной она будет лишь одной из многих причин наряду с внешне средовыми факторами. В этом случае риск возникновения онкологического заболевания напрямую зависит от возраста — чем старше человек, тем больше у него накопилось поломок и дефектов и тем выше шанс заболеть раком. Максимальная заболеваемость приходится на группу 65–69 лет.

Наследственные формы онкологии тяготеют к проявлению в более молодом возрасте, чаще до 45–50 лет, но могут проявиться и в более старшем возрасте вплоть до преклонного. Некоторые женщины перестают наблюдаться регулярно у маммолога и гинеколога, считая, что после наступления менопаузы им ничего не грозит. Это заблуждение — динамическое наблюдение надо продолжать в течение жизни, особенно при наличии высокого генетического риска. Настораживающим фактом также является наличие пораженных онкологическим заболеванием родственников по материнской или отцовской линии. На это надо обратить внимание, даже если у родственников были разные виды рака. Например, у дедушки был рак предстательной железы, у дяди — рак поджелудочной железы, у тети — рак яичников. Все это может быть проявлением одного и того же генетического дефекта в составе одного синдрома. Таким людям с подозрением на наследственные синдромы показано генетическое тестирование для определения индивидуальных рисков.

Какая для больного раком разница, досталась ли болезнь от предков или возникла по другой причине?

Во-первых, определить наследственную предрасположенность важно для того, чтобы носители мутировавших генов внимательнее относились к своему здоровью и чаще проходили диагностику, чтобы выявить болезнь на первой стадии. Во-вторых, и это главное, подходы к лечению наследственных онкологических синдромов и многофакторной онкологии отличаются.

Подтверждение наследственной формы заболевания позволяет индивидуализировать подходы к лечению: подбор таргетной терапии, схем лечения, определения показаний для выполнения профилактических вмешательств на органах-мишенях — мастэктомии (удаление молочных желез), сальпинговариоэктомии (удаление яичников) и тиреоидэктомии (удаление щитовидной железы).

Молекулярно-генетические методы поиска мишеней (таргетов) для лекарств являются неотъемлемой частью современного лечения онкологических заболеваний и наиболее широко используются при многих ненаследственных формах рака. Впрочем, и наследуемые мутации могут быть такой мишенью. Например, таргетная терапия используется при мутации в генах BRCA1/2 вне зависимости от локализации заболевания, будь то рак молочной железы, яичников, предстательной или поджелудочной железы. В то же время большинство ненаследственных форм рака вышеперечисленных органов к подобной терапии чувствительно не будет. А значит, назначение дорогостоящих таргетных препаратов в таких случаях бесполезно. К лечению таких пациентов будет использован другой подход.

Что делать тем, у кого уже выявлена мутация, скажем, в генах BRCA? Существует ли на сегодняшний день профилактика?

Попытки медикаментозной профилактики для снижения риска себя не оправдали — выключение функции яичников, введение в искусственную менопаузу не предотвращали в исследуемой группе развитие рака молочной железы или яичников.

В России главная профилактика — активное наблюдение, которое позволит выявить опухоль на самом раннем этапе развития, так как именно от этого зависит эффективность излечения. Для этого разработаны специальные алгоритмы пожизненного наблюдения людей из группы риска, определяющие кратность и содержание обследований в зависимости от того, в каком гене обнаружена мутация, от возраста и пола ее носителя.

В европейских странах, США и Израиле разрешены снижающие риск (профилактические) хирургические методы, когда удаляются органы-мишени — молочные железы и яичники, аналогично тому, что выполнила Анджелина Джоли, будучи носительницей патологической мутации в гене BRCA. В России в чистом виде превентивная двухсторонняя мастэктомия не имеет юридических оснований. Пациентка может удалить вторую молочную железу и яичники, только когда в одной молочной железе опухоль уже манифестировала.

Сейчас многие увлекаются биохакингом, не только для того, чтобы предотвратить старение, но прежде всего чтобы затормозить накопление генетического мусора, поломок и дефектов и как-то почистить себя на клеточном уровне. Насколько это эффективно?

Здоровый образ жизни — это то, к чему призывают все онкологи. Снижение канцерогенной нагрузки на организм за счет улучшения экологии, контроля за качеством воды, продуктов питания, сбалансированного питания, отсутствия вредных привычек и достаточной физической активности. Все это важные составляющие в борьбе за снижение рисков патологии у человека, в том числе онкологической.

Если рассматривать конкретно биохакинг как апгрейд тела с помощью технологий (например, генной инженерии), медицинских препаратов или образа жизни, то это скорее модное течение, находящееся вне доказательной медицины.

Если оставить в стороне официально запрещенную для экспериментов на человеке генную инженерию, то остальные подходы, используемые в биохакинге, те же, что и при ведении здорового образа жизни: режим, питание, микронутриенты (БАДы и витамины), физические нагрузки, мониторинг своего здоровья. Все дело в дозе. Как любое лекарство в зависимости от дозировки может стать ядом, так биохакинг может принести совсем другие плоды.

Насколько реальна перспектива починки генетических поломок?

Вполне реальна. Если говорить о генотерапии злокачественных опухолей, то тут используются различные механизмы: увеличение иммуногенности опухолевых клеток, введение в опухолевые клетки генов-убийц, блокировка экспрессии онкогенов, введение генов-супрессоров и др. Собственно коррекция генома может осуществляться на двух типах клеток — фетальных и соматических. Манипуляции с эмбриональными клетками имеют строгие ограничения или совсем запрещены по этическим причинам. Нарушение этих запретов чревато для исследователей проблемами с законом. Яркий пример — случай, произошедший в Китае в 2018 году с ученым Хэ Цзянькуем. Он отредактировал геном с целью отключения гена CCR5, ответственного за восприимчивость ВИЧ-инфекции, эмбрионам, из которых появились девочки-близнецы, поскольку их отец был ВИЧ-инфицированным. За нарушение нескольких законов Хэ был приговорен к трем годам тюремного заключения и штрафу порядка 430 тыс. долларов.

Современные молекулярно-генетические исследования доступны москвичам?

Методы молекулярно-генетических исследований варьируют от различных вариантов ПЦР, наиболее дешевых и массово используемых в диагностике, до более современных и эффективных, позволяющих прочитывать отдельные гены целиком, все гены человека (экзом) и весь геном полностью. Широкое внедрение этих методов в практику стало возможным благодаря совершенствованию и удешевлению технологии секвенирования нового поколения (Next Generation Sequencing, NGS). Применение этого метода — огромный шаг в изучении этиологии наследственных онкологических заболеваний и улучшении качества лечения и профилактики как у пациентов, так и у их родственников. Для всех россиян с диагнозом рак молочной железы, яичников, поджелудочной и предстательной железы с 2022 года необходимый объем молекулярно-генетических исследований введен в стандарты оказания медицинской помощи по ОМС и выполняется бесплатно. Для здоровых людей, интересующихся своими рисками, исследование десятков-сотен генов, ассоциированных с наследственными формами рака, также вполне доступно — около 20–30 тыс. рублей в зависимости от количества исследуемых генов.

И последний вопрос: из-за чего возникают поломки генов?

Мутации определенных генов наследуются из предыдущих поколений в подавляющем количестве случаев, как те же мутации в генах BRCA1/2, которые устойчивы и консервативны, передаются из поколения в поколение с вероятностью 50%. Но когда они возникли — сто, пятьсот или тысячу лет назад, доказать сложно.

Некоторые гены нестабильны, и в них часто возникают новые мутации. Родители здоровы, а у ребенка есть поломка в гене, которая возникла в гаметах одного из родителей или на самых ранних этапах формирования эмбриона. Таким образом часть мутаций возникает спонтанно, и это является неотъемлемым свойством нашего биологического вида и основой эволюции. Просто одни мутации приводят к появлению «полезных» приспособительных признаков, а другие — к болезням.

Фото: Дима Жаров