Интервью с руководителем компании ARNA Genomics («АРНА Дженомикс») Егором Мельниковым я беру у него в офисе. Это две комнаты в деловом центре в Черемушках.

Хороший вид из окна, светлое помещение, идеально подходящее для небольшой компании. Несколько сотрудников за компьютерами, маленький кабинет гендиректора. Кулер, чайник, фотографии на стенах. Чисто, опрятно, скромно, по-деловому. Но все это совсем не вяжется с планами 39-летнего основателя компании: «В этом году мы планируем завершить доказательные клинические испытания нашего первого теста. Последние сделки по покупке похожих стартапов, сумевших доказать эффективность, оценивались в несколько миллиардов долларов (например, корпорация Exact Sciences купила стартап Thrive Earlier за 2,15 млрд долларов, хотя у них еще не было конкретного продукта на рынке), и это не предел наших амбиций. Мы считаем, что мы можем быть оценены гораздо дороже».

Егор не производит впечатления человека из списка Forbes. «Давай на ты», — почти сразу предлагает он. За время разговора, пока он увлеченно рассказывает мне про биотехнологии, белки, ДНК и показывает результаты проведенных исследований, у него несколько раз звонит телефон. Деловые звонки он сбрасывает, но, извинившись, отвечает своему дяде, с которым они собираются на рыбалку. Он вообще ведет обычную жизнь. Например, по четвергам со своими студенческими друзьями играет в футбол на уличной коробке в районе Черемушки. Благодаря этому мы и познакомились, один из футболистов — мой старый приятель.

— Ладно, чай кончился, а тебе еще надо стать миллиардером, — шучу я в конце интервью.

— Ну а иначе неинтересно, — оправдывается он. — Я совершенно простой человек, просто с большими амбициями. Конечно, мы можем провалиться, это бизнес, технологии, гарантий не существует…  Но сегодня это так: мы создали технологию, которая имеет все шансы совершить технологический прорыв в диагностике рака.

План прорыва

Новая технология онкодиагностики вообще — это стратегия компании. Ее первая прикладная цель — ранняя детекция рака молочной железы (РМЖ). Это самый распространенный вид рака среди женщин. Ежегодно РМЖ диагностируется у более чем 2 млн женщин. И вместе со старением населения и ростом доступности тестирования эта цифра будет быстро расти. По некоторым оценкам, к 2030 году страшный диагноз будут ставить 21 млн женщин в мире. В течение жизни с этой болезнью сталкивается практически каждая седьмая. На РМЖ приходится 15% всех летальных исходов от рака среди женщин — это самая частая причина смертности, связанная с онкологией.

Эффективность лечения зависит от стадии, на которой удалось диагностировать болезнь. На первой стадии выживаемость достигает 99%. А на четвертой колеблется в районе 20% в России и 26% на Западе. В Европе борьба с РМЖ принята как приоритет политики здравоохранения, поэтому основной на сегодня способ выявления РМЖ — маммография, включенная в обязательную для всех женщин диспансеризацию, один раз в период с 35 до 40 лет, раз в два года в период от 40 до 50 лет, а после 50 лет ежегодно. В России маммография также включена в систему ОМС, хотя россияне проходят диспансеризацию не так дисциплинированно, как следовало бы.

Проблема в том, что и маммография, и другие доступные сегодня методы диагностики РМЖ крайне несовершенны. Они дают высокий процент ошибок (суммарно — до 50%), особенно на ранних стадиях заболевания, когда лечение является самым эффективным, наименее болезненным и дешевым. Эти методы требуют доступа к высококвалифицированным специалистам, что не всегда возможно, например, в российской глубинке. Да и в большинстве стран сегодняшнее состояние здравоохранения связано с крайне высокими нагрузками на персонал (сказались многолетние программы «оптимизаций»), а потому чреваты большим процентом ошибок, причиной которых становится человеческий фактор. Некоторые диагностические методы могут нанести вред пациенту (например, из-за лучевой нагрузки при томографии) или быть крайне болезненными (например, инвазивная биопсия). При неправильном исполнении сами диагностические процедуры могут стимулировать превращение доброкачественной опухоли в злокачественную и т. д.

Тем не менее мировой рынок диагностики РМЖ быстро растет. Всего за четыре года он вырос более чем на 1 млрд долларов и достиг по итогам 2020 года 3,8 млрд долларов. Ожидается, что к 2023-му эта цифра достигнет 4,7 млрд долларов. И именно в этой нише ARNA планирует добиться первого (но не единственного) успеха, превратившись из небольшого стартапа масштаба гаражного биотека в исполина мировой диагностики за счет революционных технологий раннего обнаружения онкологии, которые будут дешевле, безопаснее, а главное, намного эффективнее и надежнее существующих сегодня аналогов.

Может собственных Платонов и быстрых разумом Невтонов российская земля рождать

Фундаментом, на котором базируются амбиции команды Егора Мельникова и его (пока) небольшой компании, являются научные разработки одного человека — его отца Анатолия Александровича Мельникова.

«Мой отец родился в вологодской деревне. В семье было семь детей. Из них только он поступил в вуз в Москве, хотя в школе его считали двоечником. Потом выяснилось, что у него очень слабое зрение, а в послевоенные годы очков в деревне еще не было, и он отставал по учебе. Но стоило его пересадить на первую парту, и отец сразу нагнал одноклассников. Он собирался поступать в медицинский. На преддипломной практике в медтехникуме у него случился перелом. Они кололи онкологическим больным глюкозу, и отец понял, что медицина тут просто бессильна. А значит, нужно идти в науку. И поступил на биофак МГУ» — рассказывает Егор.

После университета Анатолий Мельников работал в одном из ведущих советских наукоградов, подмосковном биологическом центре Пущино. Карьера развивалась успешно. Были резонансные публикации и открытия. Мельников ездил на зарубежные конференции, его имя стало известным среди ученых во всем мире. И тут развалился СССР. Советские ученые оказались перед печальным выбором: выживать на копеечную зарплату, торговать на рынке или уезжать из страны. «В 1992-м моя матушка в институте микробиологии города Пущино получала зарплату за месяц работы головкой сыра», — вспоминает Егор. Анатолий Мельников оказался востребованным специалистом. Его приглашали на работу многие университеты, в конце концов он выбрал Чикаго. «Уезжал на четыре года, но осел на пятнадцать», — рассказывает о типичной судьбе советского интеллигента его сын. В США Мельников работал в лабораториях, занимавшихся разработкой инновационных тест-систем для ранней детекции онкологических заболеваний. «Он стал признанным гуру в своей области, его зовут на научные конференции, он написал около 50 академических статей в серьезные научные журналы», — говорит Егор. Сам ученый считал, что добиться прорывных успехов в диагностике рака тогда так и не удалось: точность тестов не превышала 80%, а этого, как он сам для себя решил, недостаточно.

«С самого начала и до самого конца своей американской карьеры отец всегда повторял, что рано или поздно поедет назад, в Россию, — говорит Егор. — Он такой патриот из глубинки, всегда хотел вернуться в старости на родину. Для него это было важно, он даже считал, что слишком засиделся в Америке».

Домой Анатолий Мельников ехал с совершенно новой идеей. Американским коллегам она тогда, около десяти лет назад, показалась слишком сумасбродной, слишком далекой от привычных, уже зарекомендовавших себя направлений исследований. «Ну я это оставлю для России, сказал тогда отец», — вспоминает Егор Мельников.

На родине ученого ждали дом в родной вологодской деревне и семья. За время его командировки дети выросли, успели окончить вузы и сделать карьеру. Егор не пошел по стопам родителей, поступил на экономический. «Я предприниматель по духу, — говорит он. — Но я помню, как однажды, году в 2003-м, мы с друзьями стояли на ступеньках биофака МГУ и обсуждали планы на жизнь. И я сказал, что хочу создать компанию в сфере биотеха на базе разработок моего отца и достижений робототехники. Тогда это были просто мечты, фантазии. Много лет я занимался бизнесом — запускал разные коммерческие проекты, например в телекоме. Но вот прошли годы, и эта мечта воплотилась в жизнь».

Открытие на Нобелевскую премию

Идея Анатолия Мельникова заключалась в том, что можно найти биологические маркеры, которых в кровотоке пациентов с онкологическими заболеваниями во много раз больше, чем у здоровых. Когда клетка разрушается, ее ядерная ДНК распадается на фрагменты, которые попадают в кровоток. Там эти фрагменты «подъедаются» разными биологическими структурами вроде макрофагов и нуклеаз. Онкологические клетки тоже участвуют в этом процессе, но с некоторыми отличиями. Возможно, что-то «закрывает» их от нуклеаз (ферментов, участвующих в переработке распавшихся клеток), и некоторые фрагменты их ДНК остаются в кровотоке в значительно большем проценте случаев, чем у здоровых клеток. Но до последнего времени идентифицировать эти фрагменты ученые не могли.

Мельников смешал плазму крови здоровых людей и онкологических пациентов, из получившейся смеси выделил 244 тыс. фрагментов ДНК и стал выбирать те «кусочки», которые отличались от прочих по концентрации определенных элементов. Постепенно сужая воронку участков генов-кандидатов, он в конце концов обнаружил шесть коротких участков генов, которые в плазме пациентов с РМЖ сохраняются в значительно большем количестве, чем в крови здоровых.

Новаторская идея долго вызывала отторжение. Когда Егор Мельников вместе с отцом и командой друзей-партнеров создали свой стартап, они начали поиски экспертизы и потенциальных инвесторов. Большинство экспертов лишь крутили пальцем у виска. «Если великие американцы до этого не додумались, то как вы смеете вообще надеяться на успех, говорили нам, — вспоминает Егор. — Дотянуться до суперэкспертов, способных говорить с тобой на одном языке в очень узком направлении науки и при этом на ее переднем крае, оказалось очень непростой задачей». Первые пять лет компания работала на энтузиазме своих создателей, которые вкладывали в нее собственные деньги, почти не получая внешнего финансирования.

Ситуация изменилась в 2018-м, когда аналогичный подход наконец провозгласили «великие американцы». «В журнале Science вышла революционная статья 40 влиятельных профессоров (в большинстве своем из John Hopkins University), — рассказывает Егор Мельников, — объединившихся в проект CancerSEEK. На значимой выборке они показали результаты, которые открывали эру нового технологического подхода к диагностике рака — Gene Abundance: “изобилие”, “избыток”. По существу, это была идея, которую уже несколько лет использовала наша компания. Но только после этой статьи в Science мы получили признание. “Вот теперь наконец-то мы поняли, чем занимается ARNA!” — говорили нам эксперты».

CancerSEEK быстро преобразовался в коммерческую компанию Thrive Earlier. Через год они получили первые инвестиции в размере 110 млн долларов, а в октябре 2020-го стартап был куплен биотехгигантом Exact Sciences за 2,15 млрд долларов. Американцы пришли к революционной идее на несколько лет позже Анатолия Мельникова, но сумели довести ее до коммерциализации гораздо быстрее. Но сын ученого уверен, что проект американцев не помешает, а скорее поспособствует успеху ARNA. «Чувствительность их теста на РМЖ, по данных их публикации, составила всего 33%, — говорит он. — Они показали отличные результаты для рака легкого и других видов, но принципиально не это: даже в рамках одного узкого подхода у нас есть очевидные технологические преимущества и наш тест сильно дешевле американского».

Американский профессор Чарльз Кантор, ставший советником по науке в ARNA, разделяет этот оптимизм. Он говорит, что рынок жидкостной биопсии в мире будет очень конкурентным, и его не сможет занять один проект, технология или продукт. Между разными технологическими подходами будет происходить коллаборация, в рамках которой один продукт будет улучшать показатели другого. В любом случае американская публикация убедила скептически настроенных российских экспертов, что к проекту семьи Мельниковых стоит присмотреться внимательнее. И дело сдвинулось с мертвой точки.

Поначалу Мельниковы пытались разработать универсальный онкологический «термометр» — тест, который мог определить наличие онкологической патологии в организме вообще, без определения локализации и органа. На уровне лабораторных исследований они разработали и даже запатентовали (в России, США, Китае, Индии, Израиле, странах ЕС) такую технологию под названием ARNA-1 (Analysis of Ratio of Nucleic Acids — анализ соотношения нуклеиновых кислот). Но самая сильная сторона ARNA-1 — ее универсальность — оказалась и ее слабой стороной. На основе такого теста невозможно принять реальное решение — ведь мало знать, что пациент болен, нужно понимать, какой его орган поражен, в чем специфика заболевания. В «Сколково» создателям ARNA подсказали, что нужно на время отступить от амбициозного замаха на онкологическую диагностику вообще, а сосредоточиться на каком-то конкретном типе рака, под который можно создать продукт, готовый к выходу на рынок. Компания сосредоточилась на создании ARNA-2: специализированного теста на РМЖ. «ARNA-1 — это тест будущего. Он будет востребован в сочетании с целой панелью органоспецифичных тестов, которые могут локализовать онкологию», — говорит Егор Мельников.

На лабораторном уровне исследования шли успешно, пока не натолкнулись на серьезную проблему. Из-за дефицита средств в распоряжении компании был ограниченный доступ к плазме крови пациентов. «Мы увидели, что тест ARNA-2 отлично работает для трех из четырех основных биологических подтипов рака молочной железы, но он совсем не работает для тройного негативного рака молочной железы, а это один из самых злых раков — быстрый и убийственный. В России он встречается только в 7% случаев, поэтому сперва в нашу выборку такие образцы не попали. Но в других странах тройной негативный рак встречается чаще. Мы поняли, что необходимо разработать отдельный тест, который будет хорошо улавливать тройной негативный рак молочной железы», — рассказывает Егор.

Компания провела целую серию исследований. И натолкнулась на реакцию, которая в научной литературе просто не была описана. Егор объясняет: «Мы считаем, что наткнулись на новый класс белков. Вернее, сами эти белки известны, но их ассоциация с онкологией, их функция и взаимодействие с ДНК до сих пор не были исследованы. Тут мы считаем себя первопроходцами. Три с половиной года мы измеряем эффекты реакций этого белка в крови и исследуем их. Это открытие лежит в основе ARNA-3, нашей новейшей технологии». Если прежде ARNA разрабатывала только генетический тест, то теперь у них на вооружении оказалось сразу две технологии — генетическая и белковая. Но поскольку и та и другая опираются на анализ крови, то их легко совместить. А сочетание ARNA-2 и ARNA-3 дает совершенно беспрецедентную для диагностики РМЖ чувствительность — более 95% случаев (при 50–80% у большинства доступных сегодня технологий). В рамках исследования в Сеченовском университете у компании не было ни одного ложноотрицательного результата и тест точно определил все 100% больных.

Продаться большой фарме или стать большой фармой

Сегодня ARNA стоит на пороге трансформации из стартапа в большую компанию. В 2020 году компании удалось наконец привлечь первое серьезное финансирование — 3,5 млн долларов от фонда Xploration Capital и других частных инвесторов. «Это было сложно, но круто», — вспоминает Егор Мельников. Коронавирус создал эффект «ядерной зимы венчурных инвестиций»», говорит он, и ARNA стала одним из очень немногих проектов, который смог закрыть сделку в такой сложный год.

Для того чтобы любая медицинская технология получила необходимые разрешения для применения на практике, необходимо провести доказанные клинические испытания. Первые серьезные инвестиции позволяют сделать этот шаг, а значит, в скором будущем сделать тесты ARNA Genomics доступными для пациентов по всему миру. «Мы завершили этап R&D (Research and Development) для тест-системы на РМЖ и теперь переходим к стадии клинических исследований. Мы должны провести регистрационные испытания согласно местному законодательству для каждого из выбранных рынков, а также провести масштабные научно-исследовательские работы на тысячах пациентов для признания профессионалами и экспертами индустрии», — говорит Егор Мельников.

По его словам, до коммерциализации тестов его компании осталось всего пара лет. Они постепенно получают признание. По итогам масштабного отраслевого исследования журнала CEO Today Егор Мельников стал победителем престижной премии CEO Global Award 2021 (в число номинантов попало всего два российских проекта). «К сожалению, в России сегодня еще нет подходящей для нас регуляторной стратегии, позволяющей нам выйти на отечественный рынок быстро и эффективно. Одна из альтернативных возможностей — зарегистрировать и вывести продукт на европейский или американский рынок и следом уже регистрировать тут, но мы пока еще не определились до конца в этой стратегии», — говорит он.

В случае набора клинической статистики, которая подтвердит эффективность продуктов ARNA, рыночная капитализация вырастет в десятки или даже сотни раз. «Мы надеемся выстрелить и стать большим игроком до того, как Big Pharma обратит на нас внимание, — рассказывает Егор. — Потому что сегодня мы для них букашки и никто, но потенциально мы можем очень сильно изменить и их рынок».

Если прежде фармацевтические гиганты сами вели научные исследования, то в последние годы они внимательно следят за перспективными стартапами и «скупают на корню их идеи и технологии». Мельников приводит в пример CancerSEEK, который полгода назад постигла такая участь (впрочем, и «утешительный приз» 2,15 млрд долларов выглядит вполне весомо): «Как “братки” скупали картошку у крестьян в России 1990-х, а потом сами втридорога продавали ее на рынке, так поступают и фармацевтические монополии». И все же через пару лет ARNA должна будет выбирать: продаться большой диагностической компании или самой попытаться стать таковой.

Амбиции московского предпринимателя не беспочвенны. «Сейчас мы в финальной стадии патентования технологий. Следующий этап — научные публикации в ведущих журналах мира о наших ноу-хау, ARNA-2 и ARNA-3. Мы считаем, что ARNA-3 — это уровень Нобелевки», — говорит Егор. Если с ним согласится экспертное сообщество, а клинические испытания принесут те результаты, на которые рассчитывают в офисе в Черемушках, то у компании появится еще одно существенное конкурентное преимущество. Их тесты при масштабировании будут в разы дешевле существующих методов диагностики онкологии. Потенциально они могут занять господствующие позиции на рынке диагностики РМЖ, а возможно, и других заболеваний. Сегодня компания определяет следующие цели своей работы — тесты для раннего выявления рака яичника, рака желудка и одной из форм рака поджелудочной железы. А дальше в планах ARNA — создание целой линейки тестов на другие виды рака.

Егор утверждает, что существенная часть суммарной ошибки в сегодняшних методах диагностики приходится на человеческий фактор. Неправильная интерпретация снимков специалистами, технологические нарушения при заборе биоматериала или банально ошибка лаборанта, поставившего пробирку с кровью в неправильную лунку штатива или приклеившего ошибочный стикер, — вместе это складывается в десятки процентов ошибочных диагнозов. Но анализ крови можно автоматизировать практически полностью, исключив возможность человеческой ошибки. «Наша цель — сделать промышленного робота, где на входе — пробирка с кровью, а на выходе получается результат, и мы исключаем человеческий фактор вообще».

Если компания сумеет дойти до этого этапа в качестве самостоятельного игрока, то она сама станет одним из исполинов мирового рынка, пополнив небольшой список российских технологических компаний, вышедших в высшую лигу.

Фото: Даниил Овчинников